ละครเพลงซีรีส์แนวใหม่ ที่ใช้ดนตรีและเสียงเพลง เป็นตัวนำเสนอการเล่าเรื่อง เพื่อให้เกิดความแตกต่าง ในเรื่องราว ความสนุกสนาน วุ่นวาย กับการแก้ปัญหาวัยรุ่น วัยเรียน ที่เกิดขึ้น ณ โรงเรียนมัธยมต้นนานาชาติแห่งหนึ่ง ซึ่งเป็นหน้าที่ของผู้ที่ใกล้ชิด ไม่ว่าจะเป็นเพื่อน พ่อแม่ หรือครู ต้องมีส่วนในการเรียนรู้ และแก้ไขปัญหาของพวกเขา ซึ่งเพลงที่นำมาใช้ จะเล่าเรื่องในฉากนั้น ๆ ไม่ว่าจะเป็นเพลงเก่า ที่มา แต่ทำนองใหม่ รวมทั้งเพลงใหม่ ที่เข้ามาประกอบเนื้อหา ฉากร้องเพลงของเรื่องนี้ ส่วนใหญ่จะถูกเล่าโดยการเปลี่ยนฉากเข้าไปในจินตนาการเหมือน เช่น ร้อง เต้น เล่น ละครเวที

วันเปิดเทอมแรก ของโรงเรียนมัธยมนานาชาติ แห่งหนึ่ง ครูโจ (เจตริน วรรธนะสิน) ครูพละหนุ่มรูปหล่อ เป็นที่ชื่นชมของบรรดาครูสาว ครูแก่ และนักเรียนมากมาย เทอมใหม่นี้ ครูพละผู้ปั้นนักกีฬาจนโด่งดัง ในสายเยาวชนคนนี้ได้มาพบกับครูมารี (แคทรียา อิงลิช) ครูสาวสวย เซ็กซี่ ที่โรงเรียนสั่งตรงจากต่างประเทศ โดยที่เขาไม่รู้เลยว่า ครูมารีเคยเป็นเพื่อนสมัยมัธยม

โดยมารี แอบหลงรักครูโจข้างเดียว ซึ่งบัดนี้เธอได้กลับมาเป็นครูสอนหลักสูตรร้องเพลง และดนตรีแนวใหม่ ณ โรงเรียนแห่งนี้ การแก้แค้นของครูมารีจึงเริ่มไปพร้อม ๆ กับการตกหลุมรักครูโจ โดยมี ครูโรส (รฐา โพธิ์งาม) ครูสวยเซ็กซี่ หุ่นดี เข้ามาประชันรักอีกคน

ส่วนเทอมใหม่นี้ บรรดานักเรียน ก็มีทั้งที่เข้ามาใหม่และนักเรียนเก่า แต่ละคนเป็นไปตามวัย ที่ไม่หยุดจะสร้างความปั่นป่วนให้ผู้ปกครอง โรงเรียน เพื่อนฝูง และคุณครู อย่างไม่ได้ว่างเว้น โดยมีคุณครูเข้ามามีส่วนสร้างเหตุการณ์ แต่นักเรียนจะมีจุดมุ่งหมายเดียวกัน นั้นคือการได้เข้าร่วมการแข่งขัน ร้องเพลงชิงถ้วยรางวัล ระดับประเทศ

เริ่มด้วย วิน (พีช พชร จิราธิวัฒน์) นักเรียนใหม่ รูปหล่อ หุ่นนักกีฬา ถูกจับจ้อง จากบรรดาสาว ๆ มากมาย รวมทั้งแพร (เพลง ชนม์ทิดา อัศวเหม) นักเรียนสาวแสนเฉิ่ม โก๊ะสวย แต่ซุ่มซ่ามเพราะสายตาสั้น แต่ไม่ชอบสวมแว่น ที่บังเอิญเพราะความซุ่มซ่ามเลยทำให้ภาพแรกที่ทั้งเธอและวินเจอกัน คือภาพทั้งคู่ต้องเดินชนกัน จนทำให้เค้กแสนอร่อยของแพรหลุดมือ จึงเป็นสาเหตุของการไม่ชอบหน้ากัน

นายแจ็ค (แจ็ค แฟนฉัน) ลูกเศรษฐี ขี้โอ่ อ้วนหน้าตาดูไม่ได้ ทำอะไรก็ไม่เก่ง แต่เป็นขาใหญ่ประจำโรงเรียน เพราะตกซ้ำหลายปี พยายามแทรกตัวมาเป็นคู่แข่งความรักกับวินและเอก (วริศ พรพงศา) (ลูกคนใช้ที่บ้าน ของแจ็คมาเรียนด้วย) ลูกน้องจอมแสบคู่ใจ จัดการเรื่องแทนให้ทั้งหมด โดยที่รู้ว่าแจ็คไม่มีทางได้สาวสวยแน่นอน

นอกจากนี้ยังมี แจน (เมทัล สุขขาว) เชียร์ลีดเดอร์สาวสวย เซ็กซี่ ดาวโรงเรียน เจ (มงคล กิจแสวง) เด็กเงียบขรึม แต่รักเสียงเพลงเป็นชีวิตและจิตใจ ใส่หูฟังเพลงตลอดเวลา

เรื่องราววุ่น ๆ จึงก่อตัวขึ้น ไม่ว่าจะเป็นปัญหาด้านการเรียน ปัญหาทางบ้าน ปัญหาการอยู่ร่วมกันที่เหล่านักเรียนจอมวุ่นประสบ ครูมารี จำต้องดึงนักเรียนแสบทั้งหมดนี้มาเข้าเรียนดนตรีให้ได้ เพื่อกล่อมเกลา และปรับบุคลิกให้พวกเขาก้าวสู่สังคมอย่างภาคภูมิ แต่ไม่ใช่เรื่องง่ายเลย

นอกจากนี้ ยังมีครูใหญ่สมเจตน์ (ไพบูลย์เกียรติ เขียวแก้ว), ครูอังคณา (วิยะดา โกมารกุล) ฝ่ายวิชาการ และภารโรงเจ๊ชัย (ธงธง ม๊กจก) ที่แอ๊บแมนเพื่อหวังทำตัวใกล้ชิดหนุ่ม ๆ ในโรงเรียนตลอดเวลา รวมทั้ง เจ๊จุ๊บแจง (มัม ลาโคนิก) แม่ค้ากะเทยที่ตั้งบูธขายขนม เครื่องดื่ม กาแฟ ไอศกรีม ในโรงเรียน เป็นแหล่งที่นักเรียนมานั่งกันประจำ ทั้งหมดนี้ที่จะมาสร้างสีสัน ความสนุกและปั่นป่วนร่วมกันใน ละครMy Melody 360 องศารัก